糖鎖オンコロジー部

スタッフ

谷口 直之 部長
三善 英知 招聘研究員
木塚 康彦 招聘研究員
原田 陽一郎 主任研究員
大川 祐樹 研究員
貫戸 紀子 技術補助員
北野 真郷 研修生
植田 彩桂 研修生
中野 可菜 研修生
草川 美幸 事務補助員

研究テーマ

 ゲノムやプロテオームの研究では解明できない分野の代表的なものが糖鎖科学(グライコサイエンス)です。糖鎖が様々な疾患に深く関わることは広く知られており、糖鎖発現の変動を指標としたバイオマーカーが実際に臨床の現場で使われています。また糖鎖合成酵素の遺伝子(糖鎖遺伝子とよぶ)ノックアウトマウス等を用いた多くの基礎研究から、様々な疾患において特定の糖鎖変化が発症の一因となっており、有望な治療標的の一つであることが明らかになっています。本部門では、こうしたグライコサイエンスの知見に立脚し、糖鎖をターゲットにしたがんおよび関連疾患の基礎研究を推進しています。

 我々のグループは30年以上にわたる糖鎖研究の中で、糖鎖生合成に必須な糖転移酵素を数多く精製・クローニングし、それらの糖鎖遺伝子のノックアウトマウスの解析から、N型糖鎖付加の異常ががん、アルツハイマー病、COPD(慢性閉塞性肺疾患)を初めとする現代社会を脅かす疾患を引き起こすことを明らかにしてきました。(図)(Takahashi et al., Mol. Asp. Med., 2016; Taniguchi and Kizuka Adv. Cancer Res., 2015)。また特定の糖鎖の変化は老化にも関わることがわかってきており(Vanhooren V, et al. Aging Cell, 2011)、現代の長寿社会における医療課題の解決には糖鎖のさらなる理解が重要であると考えられます。


 我々は特に、バイセクト糖鎖(Bisecting GlcNAc)、コアフコースと呼ばれる2つの糖鎖構造に着目し、これらの糖鎖がアルツハイマー病とがんの新しい創薬標的となる可能性が高いことを明らかにしてきました。バイセクト糖鎖を欠損させると、アルツハイマー病の原因とされるアミロイドβ(Aβ)ペプチドの産生および脳内蓄積を激減させ、記憶能力の低下を抑えることを明らかにしています(Kizuka et al., EMBO Mol., Med., 2015)。そしてそのメカニズムは、Aβ産生酵素であるBACE1の局在を変化させるというユニークな点であることを突き止めています(Kizuka et al., EMBO Mol., Med., 2015; Biochem. J., 2016)。またコアフコース糖鎖では、その発現レベルが様々ながんの悪性度と正の相関があること、コアフコースの欠損が肝がんの抑制効果をもたらすことなどを明らかにしています(Wang et al., Sci. Rep., 2015)。そしてそのメカニズムとして、コアフコースがEGF、PDGF、TGFbなどの種々の増殖因子受容体の機能を生に調節することを明らかにしてきました(Wang et al., PNAS 2005; J. Biol. Chem., 2006)。これらの糖鎖は実際にヒト患者の脳やがん組織での発現上昇が確認されており(Kizuka et al., EMBO Mol., Med., 2015; Honma et al., Oncology, 2015)、アルツハイマー病、がんにおける新たな治療標的になると考えられます。

 また最近では、肺がんのリスク因子でもあるCOPD(現在世界の死亡原因の第4位を占める)と関連の深いグリコサミノグリカン糖鎖を発見しています。ケラタン硫酸と呼ばれるグリコサミノグリカン糖鎖は、COPDの最大のリスク因子である喫煙でその発現が低下し、ケラタン硫酸の部分構造であるL4と呼ばれる糖鎖を投与することで肺の炎症が抑制されCOPDの進行が抑えられることがモデルマウスの解析から明らかになっています(Gao et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2017; Ota et al., Biocheim. Biophys. Acta, 2018)。このことから、生理活性を有する糖鎖を治療薬の候補として用いるアプローチが可能になってきています。

 以上のように、これらの糖鎖の発現・機能を制御することは、アルツハイマー病・がん・COPDなどへの治療効果が期待でき、糖鎖の発現・機能を抑制もしくは模倣する糖鎖創薬への道を拓くものです。本プロジェクトでは、グライコサイエンスにおける長年の経験と実績に基づき、次の様な研究を実施します。

1) がん、炎症、COPD、アルツハイマー病における糖鎖の役割と制御の研究

2) がん、老化などにおける糖鎖の役割と早期糖鎖バイオマーカーの検索

主な研究業績

(主要な論文を新しいものから順に15報程度)

1. Nagae M, Kizuka Y, Mihara E, Kitago Y, Hanashima S, Ito Y, Takagi J, Taniguchi N, Yamaguchi Y. Structure and mechanism of cancer-associated N-acetylglucosaminyltransferase-V. Nat Commun 9 3380 (2018)
 
2. Ota F, Hirayama T, Kizuka Y, Yamaguchi Y, Fujinawa R, Nagata M, Ismanto HS, Yamasaki S, Lepenies B, Aretz J, Rademacher C, Seeberger PH, Angata T, Kitazume S, Yoshida K, Betsuyaku T, Kida K, Taniguchi N. High affinity sugar ligands of C-type lectin receptor langerin. Biochim Biophys Acta in press (2018)
 
3. Kizuka Y, Nakano M, Yamaguchi Y, Nakajima K, Oka R, Sato K, Hsu TL, Wong CH, Taniguchi N. An Alkynyl-fucose Halts Hepatoma Cell Migration and Invasion by Inhibiting GDP-Fucose Synthesizing Enzyme FX (TSTA3). Cell Chem Biol 24 1467-1478 (2017)
 
4. Kaburagi T, Kizuka Y, Kitazume S, Taniguchi N. The Inhibitory Role of α2,6-Sialylation in Adipogenesis. J Biol Chem 292 2278-2286 (2017)
 
5. Gao C, Fujinawa R, Yoshida T, Ueno M, Ota F, Kizuka Y, Hirayama T, Korekane H, Kitazume S, Maeno T, Ohtsubo K, Yoshida K, Yamaguchi Y, Lepenies B, Aretz J, Rademacher C, Kabata H, Hegab AE, Seeberger PH, Betsuyaku T, Kida K, Taniguchi N. A keratan sulfate disaccharide prevents inflammation and the progression of emphysema in murine models. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 312 L268-L276 (2017)
 
6. Kizuka Y, Funayama S, Shogomori H, Nakano M, Nakajima K, Oka R, Kitazume S, Yamaguchi Y, Sano M, Korekane H, Hsu TL, Lee HY, Wong CH, Taniguchi N. High-Sensitivity and Low-Toxicity Fucose Probe for Glycan Imaging and Biomarker Discovery. Cell Chem Biol 23 782-92 (2016)
 
7. Takahashi M, Kizuka Y, Ohtsubo K, Gu J, Taniguchi N. Disease-associated glycans on cell surface proteins. Mol Aspects Med 51 56-70 (2016) review
 
8. Kizuka Y, Kitazume S, Fujinawa R, Saito T, Iwata N, Saido TC, Nakano M, Yamaguchi Y, Hashimoto Y, Staufenbiel M, Hatsuta H, Murayama S, Manya H, Endo T, Taniguchi N. An aberrant sugar modification of BACE1 blocks its lysosomal targeting in Alzheimer’s disease. EMBO Mol Med 15 175-89 (2015)
 
9. Taniguchi N, and Kizuka Y. Glycans and cancer: role of N-glycans in cancer biomarker, progression and metastasis, and therapeutics. Adv Cancer Res 126 11-51 (2015) review
 
10. Kurimoto A, Kitazume S, Kizuka Y, Nakajima K, Oka R, Fujinawa R, Korekane H, Yamaguchi Y, Wada Y, Taniguchi N. The absence of core fucose upregulates GnT-III and Wnt target genes: a possible mechanism for an adaptive response in terms of glycan function. J Biol Chem 289 11704-11714 (2014)
 
11. Kizuka Y, Kitazume S, Okahara K, Villagra A, Sotomayor EM, Taniguchi N. Epigenetic regulation of a brain-specific glycosyltransferase N-acetylglucosaminyltransferase-IX (GnT-IX) by specific chromatin modifiers. J Biol Chem 289 11253-11261 (2014)
 
12. Kanekiyo K, Inamori K, Kitazume S, Sato K, Maeda J, Higuchi M, Kizuka Y, Korekane H, Matsuo I, Honke K, Taniguchi N. Loss of branched O-mannosyl glycans in astrocytes accelerates remyelination. J Neurosci 33 10037-10047 (2013)
 
13. Kobayashi S, Fujinawa R, Ota F, Kobayashi S, Angata T, Ueno M, Maeno T, Kitazume S, Yoshida K, Ishii T, Gao C, Ohtsubo K, Yamaguchi Y, Betsuyaku T, Kida K, Taniguchi N. A Single Dose of LPS into Mice with Emphysema Mimics Human COPD Exacerbation as Assessed by Micro-CT. Am J Respir Cell Mol Biol 49 971-7 (2013)
 
14. Nakajima K, Ito E, Ohtsubo K, Shirato K, Takamiya R, Kitazume S, Angata T, Taniguchi N. Mass isotopomer analysis of metabolically labeled nucleotide sugars and N- and O-glycans for tracing nucleotide sugar metabolisms. Mol Cell Proteomics 12 2468-2480 (2013)
 
15. Korekane H, Park JY, Matsumoto A, Nakajima K, Takamatsu S, Ohtsubo K, Miyamoto Y, Hanashima S, Kanekiyo K, Kitazume S, Yamaguchi Y, Matsuo I, Taniguchi N. Identification of Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 3 (ENPP3) as a Regulator of N-Acetylglucosaminyltransferase GnT-IX (GnT-Vb). J Biol Chem 288 27912-27926, (2013)
 
16. Gao C, Maeno T, Ota F, Ueno M, Korekane H, Takamatsu S, Shirato K, Matsumoto A, Kobayashi S, Yoshida K, Kitazume S, Ohtsubo K, Betsuyaku T, Taniguchi N. Sensitivity of heterozygous α1,6-fucosyltransferase knock-out mice to cigarette smoke-induced emphysema: implication of aberrant transforming growth factor-b signaling and matrix metalloproteinase gene expression. J Biol Chem 287 16699-16708 (2012)