腫瘍免疫学部

スタッフ

赤澤 隆 主任研究員 Mail
村上 博子 技術補助員
吉田 聡美 技術補助員
佐々木 志穂 技術補助員
高野 慶子 事務補助員

研究テーマ

私たちのグループは、免疫・血液細胞に関わる4つのテーマで研究を行っています。

 1、1. がんの微小環境における免疫スラム状態の打破

(A)免疫療法の新しいターゲットとしての乳酸(図1A)
がん周囲には、多くの免疫担当細胞が集積しているにもかかわらず、これらの免疫担当細胞は、がんを攻撃除去することなく共存します。それ故、がんは、周囲の免疫細胞を何らかの方法で、変調し、制御していると考えられます。私たちは、このようながんの免疫環境を免疫スラムと呼んでいます。がん細胞周囲では、IL-23-IL17経路が著しく亢進し、がん細胞の増殖に寄与していることが報告されています (7,9)。IL-23-IL17経路の活性化は、がん周囲への炎症、血管造成、組織の再構築を誘導することで癌細胞の増殖を促進すると考えられます。私たちは、最近、がん細胞によって大量に分泌される乳酸が、Toll-like receptor リガンドにより活性化した単球/マクロファージに働いてIL-23p19サブユニットの発現を亢進させ、IL-23分泌を促進することを見出しました(8,12)。また、乳酸は、M2様マクロファージを誘導し、がん微小環境の免疫応答を制御していることを示しています。がん細胞は、通常酸素状態においても、解糖系を亢進し、大量の乳酸を産生します(Warburg効果)。現在、その乳酸シグナル機構を分子レベルで解析中です(2,5)。

(B)アジュバント・エンジニアリング(図1B)
また、当センターでは、肺癌に対して、Toll-like receptorsのリガンドであるbacillus Calmette-Guerin-cell wall skeleton (BCG-CWS) による免疫賦活療法を行ってきました。しかし、がんの免疫変調作用によりBCG-CWSの反応性の悪いがん患者さんがいます。私たちは、がん細胞によるこれらの免疫細胞の変調作用機構を解明し、より効果的な免疫賦活療法を考案していきたいと思っています (13,15)。BCG-CWSに代わる化学合成可能で強力、かつ副作用の少ない次世代アジュバントの開発にも取り組んでいます(図1B)。この創薬プロジェクトでは、最新の知見や私たちの研究結果に基づいた化合物設計を行います (1,4,10)。
 2. Initiative On Smile And Cancer (iOSACA)スタディ

―がん患者における免疫状態に与える「笑い」の影響―
がんやその他の疾患を持つ患者において、「笑い」はその免疫状態を改善することが報告されています。がん患者に対する自己効力感やQOL、網羅的な免疫状態に与える影響を調べる臨床研究「iOSACA」スタディを行ないました(図2)。患者は、当センターにおける2週間に1度の落語家や漫才師による「わろてまえ劇場」を楽しみました。現在、末梢血における免疫プロファイルやLPSで刺激された免疫細胞のサイトカイン分泌能の変化を調べています。

 
 3. 発作性夜間ヘモグロビン尿症の病態解析

発作性夜間ヘモグロビン尿症 (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) は、細胞膜表面の蛋白と細胞膜をつなぐGlycosylphosphatidylinositol (GPI) と呼ばれる糖脂質が、造血幹細胞において、後天性に欠損し、欠損した細胞が何らかの理由により拡大する疾患です。GPIの欠損した赤血球は、GPIアンカー型蛋白である補体制御因子 (DAF, CD59) が欠損するために、感染時などに、自己補体から攻撃され溶血します。私たちは、GPIを欠損した造血幹細胞が、なぜクローナルに拡大するかを解析しています。現在、造血幹細胞におけるPIG-A遺伝子の異常によるGPI欠損 (ステップ1)、再生不良性貧血でおこるような免疫的な機序により、その免疫的な攻撃に抵抗性のGPI欠損細胞の選択 (ステップ2)、さらなる拡大のために、GPI欠損造血幹細胞に新たな異常が起こり、良性腫瘍的に拡大 (ステップ3) という3つのステップが関与していると考えています(16)(図3)。私たちは、ステップ3に関わる遺伝子HMGA2を同定しました (6)。最近、大阪大学と共同で、PNH細胞のクローナルな拡大に対するHMGA2の関与に関し、より詳細に検討をしました。

4. MORCプロジェクト

癌細胞では、核内構造体(核小体や核内ドメイン)の変化、クロマチン構造の変化、核膜の変形などの異常が認められます。核内ドメインには、癌抑制因子などの様々な蛋白がリクルートされ、転写やDNA修復などが効率よく行われますが、どのような分子機構でそれらの蛋白がリクルートされるかは明らかにされていません。癌抑制遺伝子p53遺伝子産物は、主にリン酸化やアセチル化などの翻訳後修飾により安定化し活性化することが知られていますが、核内ドメインの1つで、急性前骨髄球性白血病の原因遺伝子のひとつPML (promyelocytic leukemia) により形成されるPML ボディへの局在化も機能を発揮する上で重要であることが報告されています。私たちは、GHL-ATPaseドメイン、zinc-finger like CWドメイン、coiled coilドメインをもつMORCファミリー蛋白 (ヒトでは、MORC1, MORC2, MORC3, MORC4の4つからなる。) の1つMORC3が、p53の活性化およびPMLボディへの局在化に重要であることを明らかにしました (14)(図4)。私たちは、MORC3の分子レベル、白血病やマウス個体レベルでの機能を明らかにしたいと思っています。さらに、その他のMORCファミリー蛋白の機能を明らかにすることを通し、核内ドメインへの蛋白局在化の分子機構を明らかにし、今まで不明であった癌細胞での核内構造の異常メカニズムを分子レベルで明らかにしようとしています(3,11)。

主な研究業績

1. Akazawa T, Ohashi T, Wijewardana V, Sugiura K, Inoue N. Development of a vaccine based on bacteria-mimicking tumor cells coated with novel engineered toll-like receptor 2 ligands. Cancer Sci 109 1319-29 (2018)
 
2. Ohashi T, Aoki M, Tomita H, Akazawa T, Sato K, Kuze B, Mizuta K, Hara A, Nagaoka H, Inoue N, Ito Y. M2-like macrophage polarization in high lactic acid-producing head and neck cancer. Cancer Sci 108 1128-34 (2017)
 
3. Kojima-Kita K, Kuramochi-Miyagawa S, Nagamori I, Ogonuki N, Ogura A, Hasuwa H, Akazawa T, Inoue N, Nakano T. MIWI2 as an Effector of DNA Methylation and Gene Silencing in Embryonic Male Germ Cells. Cell Rep 16 2819-28 (2016)
 
4. Akazawa T, Ohashi T, Nakajima H, Nishizawa Y, Kodama K, Sugiura K, Inaba T, Inoue N. Development of a Dendritic Cell-Targeting Lipopeptide as an Immunoadjuvant that Inhibits Tumor Growth without Inducing Local Inflammation. Int J Cancer 135 2847-56 (2014)
 
5. Ohashi T, Akazawa T, Aoki M, Kuze B, Mizuta K, Ito Y, Inoue N. Dichroloacetate improves immune dysfunction caused by tumor-secreted lactic acid and increases antitumor immunoreactivity. Int J Cancer 133 1107-18 (2013)
 
6. Murakami Y, Inoue N, Shichishima T, Ohta R, Noji H, Maeda Y, Nishimura J, Kanakura Y, Kinoshita T. Deregulated expression of HMGA2 is implicated in clonal expansion of PIGA deficient cells in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Brit J Haematology 156 383-7 (2012)
 
7. Inoue N, Akazawa T. IL17A (interleukin 17A). Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology (Review) 15 662-6 (2011)
 
8. Yabu M, Shime H, Hara H, Saito T, Matsumoto M, Seya T, Akazawa T, Inoue N. IL-23-dependent and -independent enhancement pathway of IL-17A production by lactic acid. International Immunology 23 29-41 (2011) (Featured article)
 
9. Inoue N. IL23A (interleukin 23, alpha subunit p19). Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology (Review) 15 191-4 (2010)
 
10. Akazawa T, Inoue N, Shime H, Kodama K, Matsumoto M, Seya T. Adjuvant engineering for cancer immunotherapy: Development of a synthetic TLR2 ligand with increased cell adhesion. Cancer Sci 101 1596-603 (2010)
 
11. Mimura Y, Takahashi K, Kawata K, Akazawa T, Inoue N. Two-step colocalization of MORC3 with PML nuclear bodies. J Cell Science 123 2014-24 (2010)
 
12. Shime H, Yabu M, Akazawa T, Kodama K, Matsumoto M, Seya T, Inoue N. Tumor-secreted lactic acid promotes IL-23/IL-17 proinflammatory pathway. J Immunology 180 7175-83 (2008)
 
13. Akazawa T, Shingai M, Sasai M, Ebihara T, Inoue N, Matsumoto M, Seya T. Tumor immunotherapy using bone marrow-derived dendritic cells overexpressing Toll-like receptor adaptors. FEBS letters 5813334-40 (2007)
 
14. Takahashi K, Yoshida N, Murakami N, Kawata K, Ishizaki H, Okamoto-Tanaka M, Miyoshi J, Zinn AR, Shime H, Inoue N. Dynamic Regulation of p53 PML-nuclear body localization and cellular senescence by MORC3. Mol Biol Cell 18 1701-9 (2007)
 
15. Akazawa T, Ebihara T, Shingai M, Okuno M, Okuda Y, Tsujimura K, Takahashi T, Ikawa M, Okabe M, Inoue N, Okamoto-Tanaka M, Ishizaki H, Miyoshi J, Matsumoto M, Seya T. Antitumor NK activation induced by the toll-like receptor 3-TICAM-1 (TRIF) pathway in myeloid dendritic cells. Proc Natl Acad Sci 104252-7 (2007)
 
16. Inoue N, Izui-Sarumaru T, Murakami Y, Endo Y, Nishimura J-I, Kurokawa K, Kuwayama M, Shime H, Machii T, Kanakura Y, Meyers G, Wittwer C, Chen Z, Babcock W, Frei-Lahr D, Parker CJ, Kinoshita T. Molecular basis of clonal expansion of hematopoiesis in two patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 108 4232-6 (2006)