分子細胞生物学部

スタッフ

辻本 賀英 名誉研究所長・招聘研究員
今川 佑介 主任研究員
曽川 愛守榮 研究員
松岡 洋祐 上級博士研究員

研究テーマ

哺乳動物における生理的細胞死(プログラム細胞死)と病理的細胞死の解析

 多くの真核細胞は細胞内に自死装置を備えており、必要に応じ積極的にそのスイッチを入れ死に至り、死細胞はすみやかに取り除かれる。この機構は多くの生命現象と深く関わっており、個体発生期の形態形成、成体組織の恒常性の維持、有害または不要な細胞の除去などに利用されている。この生理的な細胞死(プログラム細胞死)の一つの機構としてアポトーシスが知られているが、他の非アポトーシス型細胞死機構の関与も示唆されている。一方、細胞死制御の破綻は種々の疾患の発症につながるため、それらの疾患治療の観点からも注目されている。我々の研究室では、哺乳動物細胞が持つ細胞死機構に焦点を合わせ、それらの分子機構を分子生物学的、細胞生物学的、生化学的、遺伝学的および生体工学的手法を駆使し解析している。最近の我々の解析から、哺乳動物個体内で起こるプログラム細胞死にも、疾患に関わる病理的細胞死にも非アポトーシス型細胞死機構が深く関わることを見出しており、細胞死学の新たな展開につながりつつある。

テーマ1

「非アポトーシス型細胞死機構の解析」

 最近の我々の解析から、哺乳動物個体内で起こるプログラム細胞死にも、疾患に関わる病理的細胞死にも非アポトーシス型細胞死機構が深く関わることを見出しており、哺乳動物における細胞死を包括的に理解するためには、アポトーシスに加え非アポトーシス型細胞死機構の解析が必須となっている。非アポトーシス型細胞死機構の詳細な解析のため、マウス組織での解析に加え、培養細胞系を利用した解析も行っている。培養細胞系を用いた系では、オートファジー(自食)に依存した細胞死機構やネクロプトーシス、他の複数の新規の細胞死機構などを解析している。

テーマ2

「マウス個体内で起こるプログラム細胞死の解析」

 哺乳動物個体内で起こるプログラム細胞死は、個体発生期の形態形成、成体組織での恒常性の維持(新旧細胞の交替)、不要な組織や細胞の除去などに関わっている。我々は、最近これらのプログラム細胞死に非アポトーシス型細胞死機構が深く関わることを見出しており、胚発生期の骨形成や胎盤の形態形成、小腸上皮におけるcell turnover系など幾つかをモデルに選び詳細な解析を行っている。

テーマ3

「がん細胞オルガノイドを用いた細胞死の検討」

 従来のがん研究では、最適条件で培養された樹立細胞株を用いた実験が主流であった。しかし、がん細胞株は樹立の過程で変質し、患者がんの性質をほとんど保持していない。一方、初代がん細胞培養は、より患者がんの性質に近いと期待されてきたが、技術的な困難さ故にがん研究において汎用されることはなかった。 大阪国際がんセンターでは患者がん組織からがん細胞を培養する新しい方法(CTOS法)を開発した。この方法では、がん組織の中のがん細胞を、もとの性質を失わずに安定して試験管の中で純粋培養することができる。我々は、このがん細胞オルガノイドを使ってがん細胞の細胞死のメカニズムを研究している。本来、遺伝子に傷を負った細胞や異常なタンパク質を発現している細胞は、プログラムされた細胞死によって生体内から除去されている。しかし、がん細胞は様々な手段で細胞死を回避する能力を持っている。がん細胞が細胞死を回避するメカニズムを追求し、その手段を阻害することで、がんに本来の細胞死を誘導することができると期待される。

主な研究業績

1. Arakawa S, Tsujioka M, Yoshida T, Tajima-Sakurai H, Nishida Y, Matsuoka Y, Yoshino I, Tsujimoto Y, Shimizu S. Role of Atg5-dependent cell death in the embryonic development of Bax/Bak double-knockout mice. Cell Death Differ 24 1598-1608 (2017)
 
2. Ito K, Eguchi Y, Imagawa Y, Akai S, Mochizuki H, Tsujimoto Y. MPP+ induces necrostatin-1- and ferrostatin-1-sensitive necrotic death of neuronal SH-SY5Y cells. Cell Death Discov 3 17013 (2017)
 
3. Imagawa Y, Saitoh T, Tsujimoto Y. Vital staining for cell death identifies Atg9a-dependent necrosis in developmental bone formation in mouse. Nat Commun 7 13391 (2016)
 
4. Endo H, Okami J, Okuyama H, Nishizawa Y, Imamura F, Inoue M. The induction of MIG6 under hypoxic conditions is critical for dormancy in primary cultured lung cancer cells with activating EGFR mutations. Oncogene 36 2824-2834 (2016)
 
5. Yamaguchi H, Arakawa S, Kanaseki T, Miyatsuka T, Fujitani Y, Watada H, Tsujimoto Y, Shimizu S. Golgi membrane-associated degradation pathway in yeast and mammals. EMBO J 35 1991-2007 (2016)
 
6. Matsuoka Y, Tsujimoto Y. Role of RIP1 in physiological enterocyte turnover in mouse small intestine via nonapoptotic death. Genes Cells 20 11-28 (2015)
 
7. Saito C, Shinzawa K, Tsujimoto Y. Synchronized necrotic death of attached hepatocytes mediated via gap junctions. Sci Rep 4 5169 (2014)
 
8. Shimizu S, Konishi A, Nishida Y, Mizuta T, Nishina H, Yamamoto A, Tsujimoto Y. Involvement of JNK in the regulation of autophagic cell death. Oncogene 29 2070-82 (2010)
 
9. Nishida Y, Arakawa S, Fujitani K, Yamaguchi H, Mizuta T, Kanaseki T, Komatsu M, Otsu K, Tsujimoto Y, Shimizu S. Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy. Nature 461 654-8 (2009)
 
10. Yanagitani K, Imagawa Y, Iwawaki T, Hosoda A, Saito M, Kimata Y, Kohno K. Cotranslational targeting of XBP1 protein to the membrane promotes cytoplasmic splicing of its own mRNA. Mol Cell 34 191-200 (2009)
 
11. Nakagawa T, Shimizu S, Watanabe T, Yamaguchi O, Otsu K, Yamagata H, Inohara H, Kubo T, Tsujimoto Y. Cyclophilin D-dependent mitochondrial permeability transition regulates some necrotic but not apoptotic cell death. Nature 434 652-8 (2005)
 
12. Shimizu S, Kanaseki T, Mizushima N, Mizuta T, Arakawa-Kobayashi S, Thompson CB, Tsujimoto Y. Role of Bcl-2 family proteins in a non-apoptotic programmed cell death dependent on autophagy genes. Nat Cell Biol 6 1221-8 (2004)
 
13. Konishi A, Shimizu S, Hirota J, Takao T, Fan Y, Matsuoka Y, Zhang L, Yoneda Y, Fujii Y, Skoultchi AI, Tsujimoto Y. Involvement of histone H1.2 in apoptosis induced by DNA double-strand breaks. Cell 114 673-688 (2003)